Alteración de la maquinaria molecular de las sinapsis glutamatérgicas en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer
Proyecto de Investigación Científica - SBPLY/21/180501/000064 – 135.315,90 €.
Grupo de investigación: SYSLAB - Laboratorio de Estructura Sináptica. Universidad de Castilla-La Mancha/ Facultad de Medicina e Instituto de investigación en Discapacidades Neurológicas (IDINE
I.P.1: Dr Rafael Luján Miras
Finalidad del Proyecto
La finalidad del proyecto de investigación ha sido el poner de manifiesto por primera vez la localización celular y subcelular de receptores para neurotransmisores (receptores AMPA, NMDA, mGlu5 y GABAB) y canales iónicos efectores (canales de potasio GIRK, SK y de calcio Cav) asociados a sinapsis excitadoras, y de qué manera se alteran estos patrones de expresión y localización en el hipocampo de ratones Tg2576, Tau P301S y triple transgénico 3xTgAD, tres de los modelos animales más utilizados de la Enfermedad de Alzheimer. Para ello, hemos empleado técnicas bioquímicas y las más sensibles y revolucionarias técnicas de inmunomarcaje para microscopía electrónica.
Objetivos
1.- Determinar la regulación de receptores y moléculas asociadas en los modelos de enfermedad de Alzheimer.
2.- Identificar la distribución y densidad de receptores, canales iónicos y proteínas asociadas en las neuronas hipocampales en ratones control y asintomáticos.
3.- Determinar el transcurso temporal y la alteración en la distribución de los receptores y moléculas asociadas en la superficie celular de las neuronas hipocampales de los ratones.
Resultados
Entre los principales avances, destacamos el haber desentrañado los procesos moleculares que tienen lugar en las sinapsis excitadoras y que se alteran en la patología amiloide y en la tauopatía de la enfermedad de Alzheimer (EA), destacando que cada proteína sináptica modifica su expresión y distribución de manera diferente, y en etapas diferentes de la progresión de la enfermedad, en cada modelo transgénico. Los datos obtenidos en el presente proyecto nos están ayudando a comprender los mecanismos moleculares que contribuyen a la alteración de la señalización neuronal en la EA. Asimismo, nuestros datos han permitido poner de manifiesto el marco de alteración sufrida por receptores y moléculas asociadas con sinapsis excitadoras en neuronas hipocampales en la EA, gracias al empleo de una aproximación técnica y conceptual altamente innovativa, con un nivel de detalle molecular que no se había logrado previamente. Esta información nos ha permitido identificar avances clínicos relacionados con la modulación de estas proteínas sinápticas, facilitando así el desarrollo de nuevas estrategias farmacológicas para un mejor manejo de aspectos clínicos de esta patología neurodegenerativa.
Impacto científico, técnico o social
Los resultados se han hecho públicos a la sociedad a través de 21 artículos científicos en revistas indexadas, 9 artículos divulgativos, 1 capítulo de libro, 5 comunicaciones en congresos nacionales, 17 en congresos internacionales y 19 conferencias invitadas.
Colaboraciones
Asociación de Familiares y Enfermos de Parkinson de Albacete (AFEPA).
Asociación de Familiares y Enfermos de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas de Cuenca.
Asociación de Familiares de enfermos de Alzheimer y de otras demencias seniles de Albacete (AFA Albacete).
Cruz Roja Albacete.
Fundación Cien y el Centro de Alzheimer de la Fundación Reina Sofía.
Asociación Nacional para la investigación contra la demencia con cuerpos de Lewy (ASINLEWY).