Estudio de las bases moleculares del síndrome progeroide de Fontaine-Petty. mitoPROG

Proyecto de Investigación Científica - SBPLY/21/180501/000161 - 53.457,00 €.

Grupo de investigación: DOE – Diabetes y Obesidad con el Envejecimiento. Universidad de Castilla-La Mancha/ Facultad de Ciencias Ambientales y Bioquímica

I.P.: Dra. Araceli del Arco Martínez

Finalidad del Proyecto

Nuestro objetivo ha sido esclarecer la fisiopatología subyacente al síndrome progeroide de Fontaine-Petty causado por mutaciones de novo recurrentes en SCaMC-1/SLC25A24, el transportador mitocondrial de ATP-Mg/Pi. Inicialmente, se asoció esta mutación con alteraciones estructurales en la proteína que perturbaban la función mitocondrial e incrementaban la susceptibilidad a agentes oxidantes, pero se desconocían las vías implicadas.

Objetivos

1.- Explorar los mecanismos patogénicos primarios asociados a las mutaciones dominantes del transportador mitocondrial de ATP-Mg2+/Pi SLC25A24 causantes de los síndromes progeroides de Fontaine-Petty (FPS) y Gorlin-Chaudry-Moss (GCMS)”.

2.- Explorar las consecuencias de la expresión en la mitocondria de las variantes patogénicas de SLC25A24 y su relación con el fenotipo progeroide.

3.- Buscar moléculas capaces de modular los niveles de SLC25A24 en líneas celulares”.

Resultados

El desarrollo de este proyecto ha permitido determinar que la mutación produce la hinchazón de las mitocondrias sin alterar la capacidad de transporte de ATP. Además, el estudio del proteoma de estas células ha mostrado la activación de la respuesta inmune innata, sugiriendo que la mutación podría favorecer la salida del DNA mitocondrial al citosol y causar su activación, como se ha descrito para otros síndromes progeroides

El desarrollo de este proyecto ha permitido demostrar que las variantes progeroides causan alteraciones estructurales en las mitocondrias, produciendo megamitocondrias carentes de crestas. Estas lesiones son específicas de los transportadores de ATP-Mg2+/Pi, como se ha verificado “trasplantando” este fenotipo a las isoformas SCaMC-2 y -3 y no se producen por mutaciones dominantes de las ADP/ATP traslocasas. Además, las variantes progeroides, aunque mantienen su capacidad de transporte, alteran parámetros bioenergéticos celulares, provocando que el potencial de membrana mitocondrial sea mantenido mediante la hidrólisis de ATP por ATPasa.

Impacto científico, técnico o social

Se han generado modelos celulares que expresan la variante progeroide a niveles endógenos mediante la inactivación del gen endógeno mediante CRISPR/Cas9 y la reintroducción de las variantes silvestre y progeroide. En estos modelos celulares se ha estudiado los cambios producidos en el proteoma celular con el objetivo de identificar cambios atribuibles a la presencia de la variante progeroide que permitan comprender la fisiopatología de la enfermedad. Los resultados obtenidos, a falta de su validación, sugieren que la variante progeriode induce un incremento en los niveles de proteínas asociadas con la respuesta inmune innata, como ISG15 y otras proteínas inducidas por interferón de tipo I (IFN-I). Dado que esta respuesta es inducida por la presencia de DNA de citoso, nuestra hipótesis es que la presencia de esta variante alterara la estructura mitocondrial favoreciendo la salida de DNA mitocondrial al citosol. A falta de confirmar este último punto, nuestros hallazgos serán valiosos para explorar posibles estrategias que alivien el desarrollo de la enfermedad.

Los resultados han permitido avanzar en el conocimiento de las bases fisiopatológicas de esta enfermedad

Colaboraciones

En este trabajo se ha colaborado, y se sigue colaborando con el grupo de Javier Traba del CBMSO (UAM-CSIC), Este grupo es experto en procesos inflamatorios desencadenados por defectos mitocondriales y en transportadores mitocondriales