Repairing aberrant metaplasticity in a mouse model of AD to restore synaptic plasticity and cognition. ADMETA
Proyecto de Investigación Científica - SBPLY/21/180501/000150 - 119.895,79 €.
Grupo de investigación: NEUROFIS.CR - Laboratorio de Neurofisiología y Comportamiento. Universidad de Castilla-La Mancha/ Facultad de Medicina de Ciudad Real
I.P.1: Dra. Lydia Jiménez Díaz
I.P.2: Dr. Juan de Dios Navarro López
Finalidad del Proyecto
Analizar los mecanismos tempranos de disfunción sináptica y metaplasticidad aberrante en la enfermedad de Alzheimer mediante un modelo murino no transgénico de amiloidosis temprana, integrando aproximaciones electrofisiológicas, comportamentales y proteómicas, con el objetivo de identificar dianas terapéuticas capaces de restaurar la plasticidad neuronal y la función cognitiva en fases iniciales de la enfermedad.
Objetivos
1.- Se ha desarrollado y validado un modelo experimental reproducible de amiloidosis temprana en machos y hembras
2.- Se ha demostrado que la modulación de canales iónicos o receptores para neurotransmisores específicos revierte las alteraciones de plasticidad sináptica, actividad de red y memoria inducidas por β-amiloide
3.- Se han identificado nuevas dianas moleculares asociadas a la metaplasticidad mediante proteómica espacial, impulsando nuevas líneas de investigación traslacional
Resultados
El proyecto ha generado un modelo experimental robusto y reproducible que permite estudiar las etapas iniciales de la enfermedad de Alzheimer. Se ha demostrado que la hiperexcitabilidad neuronal temprana es un mecanismo clave de la disfunción sináptica y que su corrección farmacológica restaura la plasticidad y la memoria.
Impacto científico, técnico o social
Los resultados del proyecto han sido publicados en revistas científicas internacionales de alto impacto, se han generado dos aplicaciones web de acceso abierto: https://alzmetaapp.shinyapps.io/alzmeta/ (AlzMETA.app 1.0 y 2.0 ) y se han difundido a la sociedad mediante iniciativas de divulgación científica, como artículos en The Conversation, participación en jornadas científicas y actividades abiertas al público (Semana Mundial del Cerebro, Jornadas Biomédicas de la UCLM, Dia internacional de la Mujer y la Niña en la Ciencia), contribuyendo a consolidar una línea de investigación traslacional centrada en terapias combinadas de baja dosis y en la inclusión del sexo como variable biológica. Además de las 14 publicaciones, se han desarrollado metodologías avanzadas en electrofisiología y proteómica y formación de personal investigador.
Hay que destacar también las líneas de colaboración internaciones en: (EE. UU.) para extender el estudio de la metaplasticidad a modelos transgénicos de Alzheimer, que ha permitido estancias de investigación y el desarrollo de nuevos trabajos derivados del proyecto; (Suiza) colaboración orientada al estudio de nuevas dianas relacionadas con los canales GIRK, con resultados preliminares y un manuscrito en preparación y (Francia) colaboración para la implementación de técnicas avanzadas de manipulación molecular, que ha permitido iniciar nuevos estudios y la formación internacional de personal investigador.
En el ámbito nacionales colaboraciones en: (Sevilla) en el análisis neurofisiológico y comportamental de modelos murinos, contribuyendo a la interpretación de resultados y a publicaciones conjuntas, y (Madrid) para el acceso a tejido de modelos transgénicos y análisis proteómico comparativo, ampliando los objetivos del proyecto y generando nuevas líneas de investigación.
Colaboraciones
Institutos Gladstone – Universidad de California, San Francisco (EE. UU.)
EPFL – Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (Suiza)
CEA-Jacob / MIRCen (Francia)
Universidad Pablo de Olavide (Sevilla)
Universidad Rey Juan Carlos (Madrid)